Liječenje raka stanicama ‘Natural Killer’

Podijeli na PinterestGetty Images

Prije više od jednog stoljeća, William Coley, kirurški onkolog iz New Yorka, imao je naizgled ludost da tijelo ima imunološki sustav koji se može iskoristiti za borbu protiv raka.

Nakon što je svjedočio regresu raka kod jednog od svojih pacijenata nakon razvoja kožne infekcije, Coley je razvio novo liječenje raka u koji je ubrizgavao više od 1,000 pacijenata mješavinom bakterija ubijenih toplinom.

Ideja je bila potaknuti ono što je nazvao "otpornim silama tijela".

Rezultati su bili pozitivni. Njegov pristup se zapravo zadržao.

Koristili su je tako ugledni liječnici kao što su poznati klinici Braća Mayo i ortopedski kirurg Henry W. Meyerding.

Ali pojava zračenja, zatim kemoterapije i činjenica da Coley nije mogao u potpunosti objasniti kako djeluje njegovo liječenje, učinkovito su ubili ono što je postalo poznato kao Coleyevi toksini.

Danas na Coleyja mnogi gledaju kao na "imunoterapijskog oca", a medicinski fakultet u Sjedinjenim Državama sada prihvaća njegovu filozofiju.

Imunoterapija se sada najčešće govori i obećava „novu“ ideju u svemiru liječenja raka.

Ovaj tjedan Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila je još jednu imunoterapiju: kombinaciju Opdivo (nivolumab) i Yervoy (ipilimumab) za osobe s prethodno liječenim tipom kolorektalnog karcinoma, prema Bristol-Myers Squibb, proizvođač lijekova.

Trenutno, najistaknutiji tretman koji koristi imunološki sustav tijela je imunoterapija himernim receptorima antigena T-stanica (CAR-T).

Ali sada se govori o iskorištavanju takozvanih stanica "prirodnih ubojica" da bi izašle na karcinom.

A istraživači kažu da je ovaj postupak CAR-NK možda još obećavajućiji od CAR-T-a.

Prirodne stanice ubojice

U učiti objavljeni prošlog mjeseca u časopisu Cell Stem Cell, istraživači sa Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Kaliforniji u San Diegu i Sveučilišta Minnesota u Minneapolisu izvijestili su da modificirane stanice prirodnih ubojica (NK) koje potječu od ljudskih induciranih pluripotentnih matičnih stanica (iPSC) pokazuju pojačanu aktivnost u odnosu na rak jajnika.

NK stanice, poput T ćelija, sastavni su dio imunološkog sustava vašeg tijela. Djeluju nešto drugačije od T stanica, ali obje su učinkovite borci protiv raka kad im daju alate za obavljanje svog posla.

Dr. Dan Kaufman, vodeći znanstvenik u NK studiji i direktor stanične terapije na Medicinskom fakultetu UC San Diego, rekao je za Healthline da NK stanice mogu pružiti "značajne prednosti" u odnosu na T stanice za ljude s karcinomom.

To uključuje mogućnost sigurne isporuke tih dizajniranih ćelija na prikladan način.

Kaufman je rekao da za razliku od CAR-T procesa, postupak CAR-NK ne zahtijeva da se stanice usklade s određenim pacijentom.

Jedna serija NK-stanica izvedenih iz iPSC-a, koja su stvorena u tanjuru iz zrelih ljudskih stanica, može se potencijalno upotrijebiti za liječenje tisuća ljudi, rekao je Kaufman.

To će klinikama omogućiti da nude standardizovane tretmane "izvan polica" i da ih koriste u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka.

"To su matične stanice koje mogu tvoriti sve stanice i tkiva u tijelu", objasnio je Kaufman. "Definirali smo metode kako iskoristiti ove iPSC-ove kao polaznu točku za pravljenje NK stanica."

Prethodne studije koje su proveli Kaufman i drugi sugeriraju da NK stanice ne dolaze sa ozbiljnim toksičnostima – a najnovija studija Kaufmana otkrila je nekoliko štetnih učinaka na mišjim modelima.

Prelazak na klinička ispitivanja

Kaufman sada surađuje sa znanstvenicima Fate terapeutike sa sjedištem u San Diegu, kako bi premjestio svoj CAR-NK rad u klinička ispitivanja na ljudima.

Sudbina je pionir u razvoju univerzalnih NK ćelijskih proizvoda proizvedenih korištenjem obnovljive iPSC linije kao polaznog materijala.

Scott Wolchko, predsjednik i glavni izvršni direktor Fate Therapeutics, rekao je za Healthline da ovaj pristup može promijeniti logistiku imunoterapije protiv raka na ćeliji kao što to trenutno znamo.

"Namjera je svladati mnoga ograničenja povezana s terapijom ćelija specifičnih za pacijenta, poput trenutnih CAR T-staničnih proizvoda, i omogućiti većem broju pacijenata pristup revolucionarnim ćelijskim imunoterapijama protiv raka", rekao je.

Wolchko je rekao da je cilj tvrtke dovršiti prvi proizvod u kliničkim ispitivanjima na ljudima do kraja ove godine.

"To bi predstavljalo vrlo značajnu prekretnicu u svijetu ćelijske terapije: pojava izvanprostorne paradigme koja je namijenjena prevladavanju mnogih ograničenja povezanih s terapijom ćelija specifičnih za pacijenta", rekao je.

CAR-NK istraživači ističu da iPSC nisu embrionalne matične stanice (ESC).

Stvorene su u laboratoriju iz zrelih ljudskih stanica – poput stanica kože ili krvnih stanica odrasle osobe.

"Ovaj znanstveni proboj bilo je otkriće da možete potpuno reprogramirati potpuno zrelu ljudsku stanicu unatrag u životu do pluripotentnog stanja u jelu", objasnio je Wolchko. "Možete uzeti na primjer ljudsku stanicu kože i pretvoriti je u stanicu koja nalikuje embrionalnom."

Ovi iPSC-ovi sada mogu služiti kao "neograničeni izvor bilo koje vrste ljudskih stanica potrebnih u terapeutske svrhe", objasnio je Wolchko.

Drugačiji pristup

Centar za rak na Sveučilištu u Teksasu i dr. Anderson u Houstonu također proučava NK stanice za CAR-usmjerenu terapiju.

No, njegov se pristup razlikuje od pristupa UC San Diego.

MD Andersonove stanice nisu iPSC. Umjesto toga, ubran je iz uzoraka krvi iz pupčane vrpce koji se održavaju u bolnici u krvi krvi iz pupkovine.

MD Anderson pristup uključuje uzimanje darovane krvi iz pupkovine, odvajanje NK stanica i ubacivanje CAR u njih koji ciljaju CD19, antigen izražen na nekim karcinomima krvi.

U priopćenje za tisak, MD Anderson istraživači objasnili su da su također osmislili način ugrađivanja takozvanog "gena samoubojstva" u proces koji će se stanice isključiti ako započnu procesi toksičnosti.

"Alogene NK-ove neinženjerijske stanice imaju minimalnu ako ikakvu toksičnost, ali kad jednom inženjerirate NK stanice da izraze CAR i imaju citokinske receptore, oni mogu na kraju postati toksični, pa nam je potreban gen samoubojstva", rekla je dr. Katy Rezvani , profesorica na odjelu dr. Andersona za transplantaciju matičnih stanica i staničnu terapiju.

Prvo kliničko ispitivanje I / II faze na ljudima s tim karcinoma povezanim s CAR-krvnim krvnim snagama, otvoreno je prošle godine u MD Anderson za ljude s relapsiranom ili rezistentnom kroničnom limfocitnom leukemijom (CLL), akutnom limfocitnom leukemijom (ALL), ili ne-Hodgkinov limfom.

"Ovi pacijenti inače nemaju mnogo mogućnosti za iskorjenjivanje bolesti koja se ponovila ili ne reagira na terapiju", rekao je Rezvani u priopćenju za javnost.

Oba su pristupa nova i potencijalno transformativna.

Kaufman je rekao da je glavna razlika između NK tehnologija u MD Anderson i rada s NK ćelijama u UC San Diego u tome što su NK stanice u UC San Diego izvedene iz pluripotentnih matičnih stanica uzrokovanih ljudskom ljudskom tvari – iPSC.

Kaufman je rekao da to nudi "nekoliko prednosti" u odnosu na NK stanice koje MD Anderson grupa proizvodi iz krvi iz pupkovine.

"Možemo proizvesti stotine ili tisuće doza NK stanica iz iste polazne iPSC populacije", rekao je.

"Iako je skupina MD Anderson izjavila da bi mogla povećati svoj postupak, to vjerojatno nije više od 10 NK doza stanica po jedinici krvne žile, tako da je to mnogo više ograničeno", rekao je Kaufman.

Kaufman je napomenuo da počevši od iPSC-a omogućuje svom timu da pažljivo definira genetske modifikacije na stanicama, kao što je to potrebno za CAR ekspresiju.

"To dodaje sigurnosni sloj, jer znamo da geni ne ubacuju područje koje bi moglo uzrokovati problem s rastom ili funkcijom NK stanica", rekao je. "Za razliku od toga, svaka jedinica krvničke krvi izrađena je zasebno i njihove metode zapravo ne karakteriziraju način na koji su stanice modificirane."

Kaufman je rekao da njegov tim također može upotrijebiti iPSC kao platformu za dodavanje dodatnih gena, poput receptora za citokine i prekidača za samoubojstvo, kao što radi MD Anderson grupa.

"Opet su sve stanice modificirane na isti način i mogu se temeljito testirati kako bi se osigurala sigurnost. Kako nismo vidjeli zabrinutost u pretkliničkim ispitivanjima s nekontroliranim rastom, ne mislimo da će nam trebati sigurnosni prekidač za ove ćelije ", rekao je.

Kaufman je rekao da je njegov tim dizajnirao i koristio nove konstrukcije CAR koji su optimizirani za NK staničnu funkciju.

"To je u suprotnosti s MD Anderson grupom koja u svojim ćelijama koristi CAR-ove dizajnirane za T-stanice. Iako oni rade u redu, ustanovili smo da naši CAR specifični za NK djeluju bolje kada se testiraju na miševima ", rekao je.

CAR-T još uvijek zvijezda

Imunoterapija koja ostaje na prednjem plameniku je CAR-T.

U tom se procesu T stanice – vrsta bijelih krvnih stanica koje su dio tjelesnog imunološkog sustava – izvlače iz krvi osobe i genetski su modificirane himernim antigenski receptor (CAR) da bi se povezale s određenim proteinom koji se nalazi na raku osobe Stanice.

Tada ih u velikom broju uzgajaju u laboratoriju i vraćaju ih bolesniku.

Broj dugotrajnih remisija kod osoba s limfomom i leukemijom koji su isprobali CAR-T u ispitivanjima, a sada su u klinici nakon što su iscrpili sve druge mogućnosti, bez presedana.

Tvrtke za lijekove poput Gilead / Kite i Novartis već imaju CAR-T tretmane u klinici, a još nekoliko tvrtki, uključujući Juno, imaju CAR-T terapije u pripremi za koje se očekuje da uskoro stignu u kliniku.

Koliko je moćan i obećavajući jer je CAR-T ubojica raka, on ne djeluje za one koji nemaju dovoljno T stanica ili nemaju vremena da se odreknu liječenja dok se CAR-T stanice ne generiraju.

Ponekad CAR-T prati razina toksičnosti, uključujući nešto što se naziva sindrom oslobađanja citokina (CRS).

Prema Nacionalni institut za rak, CRS je stanje uzrokovano velikim, brzim oslobađanjem citokina u krv iz imunoloških stanica pogođenih imunoterapijom.

Citokini su imunološke tvari koje imaju mnogo različitih djelovanja u tijelu. Simptomi CRS-a uključuju vrućicu, mučninu, glavobolju, osip, ubrzan rad srca, nizak krvni tlak i otežano disanje.

Većina ljudi ima blagu reakciju, ali CRS može biti ozbiljan i čak opasan po život. Bilo je čak i smrtnih slučajeva – iako je to sve rjeđa.

Ali tvrtke rade na ublažavanju tih nuspojava. Na primjer, Juno Therapeutics, njegov vodeći CAR-T tretman JCAR017 za difuzni veliki B-stanični limfom ima impresivan sigurnosni profil.

U prosincu su službenici Juno najavio na Kongresu Američkog društva za hematologiju da je samo 1 od 67 pacijenata u pokusu JCAR017 doživio teški CRS.

Ovo je značajno bolje od Novartisovog CAR-T tretmana, Kymriah ili Gileadovog CAR-T tretmana, Yescarta, koji je navodno stvorio teški CRS u 23 posto i 13 posto pacijenata, respektivno.

Pored toga, 60 posto bolesnika s JCAR017 navodno nije imalo nikakvih simptoma CRS-a, u usporedbi s 42 posto, odnosno 6 posto za Kymriah i Yescartu.

Ako se teški oblici CRS-a mogu sniziti na dovoljno niske razine da ih FDA smatra „sigurnim“, terapije CAR-T mogu se pružiti ljudima u ambulantnom okruženju, a ne u bolnici.

Znanstvenici su također nedavno identificirali porijeklo CRS-a i rade na pronalaženju načina da se u potpunosti riješe ovog sindroma.

U učiti objavljen prošlog mjeseca u časopisu Nature Medicine, dr. Attilio Bondanza i njegov tim iz talijanskog Znanstvenog instituta bolnice San Raffaele utvrdili su da su nešto što se naziva cirkulirajući monociti – umjesto CAR-T stanica – glavni sudionici IL-1 i IL-6, koji su krivci koji pokreću ovu opasnu nuspojavu kod pacijenata.

Studija je pokazala da ciljana terapija protiv IL-1 može ukinuti CRS kod pacijenata.